La increíble razón por la que muchos medicamentos tienen más efectos adversos en las mujeres

Cuando en 1746 el médico escocés realizó lo que se considera el primer estudio clínico controlado, dominaba aún esa visión aristotélica de la mujer como un varón incompleto. La ciencia avanzó sin freno desde entonces y también el empoderamiento femenino. Pero aún hoy, pleno siglo XXI, hay un sesgo de género poco conocido y estudiado, que tiene un impacto en la vida diaria de millones de mujeres en todo el mundo: el de la investigación clínica.

Los ensayos clínicos son el proceso fundamental para que un medicamento o tecnología médica pueda ser probado y aprobado. Lo aprendimos con las vacunas del Covid, con las que también aprendimos –nos enteramos ahora– sobre la perspectiva (o no) de género en la investigación científica.

En un estudio clínico participan voluntarios. Con protocolos estrictamente estandarizados y controles de las autoridades regulatorias, en ellos se testea primero la seguridad y después la eficacia de un fármaco. Si funciona como se espera, sale al mercado y se empieza a prescribir.

Sin embargo, hasta hace 30 años las mujeres no podían participar de los ensayos clínicos. Lo limitaba una guía que la FDA estadounidense, la agencia de referencia mundial en la materia, que para “evitar riesgos” excluía a las mujeres en edad fértil. Aunque en 1993 otra guía de la agencia las incluyó, todavía hoy la representación de las mujeres en la investigación clínica es baja.

No es un asunto menor, como lo expuso justamente la vacuna del Covid: a mediados de 2022, un año y medio después de la aprobación de las primeras vacunas, un estudio realizado en Estados Unidos determinó que afectó los ciclos menstruales de la mitad de las mujeres. Ese efecto adverso no aparecía entre los reportados cuando se autorizó.

Los mayores efectos adversos de los medicamentos en la población femenina y la necesidad de enfocar la investigación desde una perspectiva de género para evitarlos fueron uno de los temas centrales del Roche Press Day, un encuentro de referentes médicos y sociales que se hizo esta semana en Panamá.

“Poner en el radar el abordaje de la mujer de manera integral y diferencial es un desafío que tenemos”, afirmó la médica Carolina Gómez Martín, investigadora y directora del curso de Diabetes en la Mujer de la Sociedad Argentina de Diabetes. “Particularmente con la diabetes, sólo tenemos ese abordaje en el embarazo, pero hay que extenderlo a todas las etapas de la vida de la mujer”, señaló.

La especialista explicó cómo la desigualdad de género afecta en lo concreto a las pacientes con diabetes.

“Es algo que recién se está empezando a estudiar. Cuando uno compara los resultados de tratamiento, en mujeres son un poco peores que en los varones y uno puede inferir que ahí hay un sesgo. Las guías son iguales, pero yo aprendí a prestar mucha más atención a los efectos adversos, a no subestimarlos. Tratás de ir probando, con una dosis más baja, suspender, reiniciar. Como parte de la experiencia vas personalizando el tratamiento”, contó.

Por qué las mujeres tienen más efectos adversos

Virginia Cozzi Vilches nació en Argentina, pero se formó en Costa Rica y desde hace dos décadas viene haciendo investigación en distintas compañías farmacéutica. Actualmente es responsable de Operaciones Clínicas de Roche para Centroamérica, y resaltó que las diferencias entre hombres y mujeres no son una cuestión solamente de género, sino que biológicamente somos diferentes.

Las mujeres por lo general son más pequeñas, pero también metabolizan distinto. Y, por supuesto, en ellas las hormonas son un elemento clave que no se debería excluir de ningún análisis.

“Tenemos más efectos adversos como consecuencia de que no se hayan analizado los datos de manera selectiva para ver cuál es el comportamiento de las mujeres en los fármacos en estudio”, afirmó. Y trajo dos ejemplos concretos: los betabloqueadores en salud cardiovascular y los antipsicóticos.

Respecto de los primeros, explicó que las mujeres “exhiben mayores toxicidades, tienen daño renal o hepático porque estos medicamentos tienden a acumularse en esos órganos. Y no podemos decir 'porque la mujer es más pequeñita le voy a dar la mitad de la dosis'. No necesariamente: metabolizamos los medicamentos de manera distinta, y al final nos sale peor tomarlo que no tomarlo”.

Sobre los segundos, detalló que permanecen más en el sistema nervioso y que por eso los efectos deseados que tienen que ver con la sedación son más exacerbados. “Las pacientes dicen 'Me plancha'. Y, sí”, concedió.

Cómo se eligen los voluntarios de los ensayos

Gómez Martín apuntó que en una charla sobre investigación básica el último congreso estadounidense de diabetes se explico que incluso en las fases pre clínicas se eligen roedores machos porque no tienen ciclos hormonales y son menos “confundidores”. La investigación es más fácil, entonces, con ratones que con ratas.

¿Es más fácil también con varones que con mujeres? ¿Por eso ellas están subrepresentadas? Ximena Garzón Villalba, investigadora y ex ministra de Salud de Ecuador, admitió que “es más fácil tener un grupo de sujetos de investigación estables hormonalmente a tener que lidiar con los cambios que son reales en la mujer”. Pero sentenció: “Eso no es equidad”.

No hay hoy ninguna normativa en el mundo que establezca que debe haber un porcentaje mínimo de mujeres en un estudio. El diseño queda a criterio del investigador principal.

Osvaldo Fretes, investigador de Mautalen, uno de los principales centros de investigación clínica de la Argentina –que no participó del evento– explicó a Clarín que los sesgos que permanecieron por décadas se fueron eliminando en los últimos años.

“Trabajo desde el 2000 y en todos los estudios que tienen una lógica de ambos sexos, se incluyen ambos sexos”, remarca. Se busca que las muestras sean representativas pero sin embargo, aclaró, no hay cupos de mujeres (o de varones). “Se elige al mejor voluntario para ese estudio independientemente del género”, apuntó sobre lo que se prioriza en el reclutamiento de una investigación.

Cozzi Vilches trajo el tema de la representatividad desde otra perspectiva además del sexo: la de las distintas poblaciones.

“Hicimos investigaciones de manera genérica. Por ejemplo, investigamos la población latina en Los Angeles y tenemos la falsa idea de que va a cubrir a todos los latinos. Pues te tengo noticias: un latino argentino no es lo mismo que un mexicano. No sólo por su carga genética, sino en relación a lo que comemos, al ecosistema al que estamos expuestos. Eso se conoce como epigenética y determina la forma en que respondemos a ciertos fármacos”, describió.

Por eso, puso el foco en el urgente impulso a la investigación clínica en la región: actualmente se están haciendo en el mundo 107.000 estudios clínicos, pero sólo el 5% se desarrolla en América Latina.

Cozzi Vilches y Garzón Villalba plantearon también la necesidad de que los países adapten sus procesos regulatorios a los modelos innovadores de investigación. Vilches señaló que en la compañía en la que trabaja ya vienen haciendo cambios en el diseño experimental para garantizar una equidad y un análisis de datos que contemple el género, pero que en general “la maquinaria de la investigación no es tan rápida como debería” y que por eso 30 años después del cambio de la FDA todavía el sesgo de género persiste.

Y la ex funcionaria ecuatoriana sumó otro dato: que tanto quienes lideran la mayoría de las investigaciones clínicas como quienes ocupan puestos de decisión en el Estado son varones que coinciden con el perfil de los voluntarios de los estudios que hicieron o aprobaron, por lo que no les hace ruido el sesgo de género.

“Las mujeres quedamos relegadas como investigadoras y como participantes. Pero eso tiene que cambiar para podernos empoderar”, concluyó.

Panamá. Enviada especial

AS